摘要
现有证据表明，昼夜节律功能障碍是注意力缺陷/多动症（ADHD）患者中一个高度普遍且具有临床意义的亚组表型。该综述整合了多条证据链，证实 ADHD 与晚间时型及相位延迟生物标志物之间存在强烈关联。睡眠障碍在 ADHD 群体中极为严重：高达 80% 的成年患者和 82% 的儿童患者受失眠及睡眠障碍困扰；78% 的儿童出现睡眠-觉醒时间延迟。客观数据显示，暗光褪黑素分泌起始时间（DLMO）在儿童中延迟约 45 分钟，在成人中延迟约 90 分钟。这些生理变化伴随皮质醇节律异常、松果体体积减小以及外周时钟基因（BMAL1/PER2）节律减弱。
干预研究证明，通过时间疗法推进昼夜相位在 ADHD 患者中可行。补充褪黑素和明亮光疗法均能有效提前 DLMO。新兴数据将相位前移与 ADHD 症状改善联系起来，冬季试验显示昼夜偏好的转变是预测症状改善的最强指标。行为睡眠计划可改善儿童的 ADHD 症状、睡眠质量及功能。基于此，文章提出一种以行为干预为首选的务实临床路径：常规筛查睡眠/昼夜节律障碍；通过时型评估、睡眠追踪和 DLMO 进行表型鉴定；实施固定起床时间、晨间强光暴露、限制夜间光线及屏幕卫生；对于确诊或疑似 DLMO 延迟者，选择性使用低剂量褪黑素。
简介
注意缺陷/多动性障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，特征为注意力不集中、多动性和冲动性。越来越多的研究发现，ADHD 具有重要的睡眠和昼夜节律组成部分。在患有 ADHD 的成年人中，失眠率高达 80%，儿童患者的失眠率同样高达 82%。汇聚的证据表明，昼夜节律障碍代表了一个高度普遍且临床上重要的表型，它在很大一部分（但并非全部）个体中以复杂的双向方式与 ADHD 症状相互作用。与此同时，临床试验已开始针对昼夜系统进行干预，并证明转移 ADHD 患者的内在时钟可以改善症状。
本文建议将行为昼夜干预作为 ADHD 护理的辅助手段。这种以昼夜为基础的方法具有务实、可扩展且风险较低的特点。未来需要严格设计的分层试验来量化其对 ADHD 核心结果的影响，定义响应表型，并优化专注于生理日程的方案。
ADHD 中的睡眠障碍、夜间时型与相位延迟
据估计，73%-78% 的 ADHD 儿童和成年人存在睡眠/觉醒周期延迟。即使在没有并发精神健康状况的情况下，这一发现依然成立。多项独立研究证实，ADHD 成年人自我报告的睡眠问题发生率较高。客观睡眠研究也支持这些主观报告，表明即使在控制焦虑和抑郁因素后，睡眠开始延迟和睡眠效率问题仍与 ADHD 显著相关。
一项综合系统性审查发现有强有力的证据表明，晚间时型在 ADHD 患者中占主导地位。大约四分之三患有 ADHD 的成年人客观上显示出相位延迟的昼夜节律。与神经典型成年人相比，唾液暗光褪黑素分泌起始时间（DLMO）、核心体温节律和动图记录的睡眠模式通常晚出约 90 分钟。
ADHD 中的生物昼夜标志物和机制
褪黑素
研究显示，ADHD 儿童和成人的 DLMO 分别延迟 45 分钟和 90 分钟。除了相位延迟外，还有证据表明褪黑素的产生量和模式可能存在差异。在一些研究中，患有 ADHD 的儿童在白天观察到异常高的褪黑素水平，这在甲基苯丙胺治疗后得到改善。这种白天褪黑素水平的抑制以及改变褪黑素节律的能力，表明 ADHD 药物与昼夜系统之间存在复杂的相互作用。与健康对照组相比，ADHD 患者的松果体（产生和分泌褪黑素的器官）体积较小，且松果体体积与晚间活动之间存在正相关性。
皮质醇
ADHD 还涉及皮质醇节律的振幅降低和相位延迟。在对 ADHD 成年人的分析中，与年龄和性别匹配的对照人群相比，ADHD 成年人不仅褪黑素节律受损，皮质醇节律也存在异常。一项元分析发现，与对照组相比，ADHD 儿童的基底皮质醇水平较低，特别是在早晨。这表明下丘脑-垂体-肾上腺轴缺乏正常的昼夜节律调节能力，而昼夜节律的变化可能扩大了褪黑素的影响。然而，具体原因尚不清楚，因为更多的夜间清醒状态导致的光线暴露也可能导致这些发现。
时钟基因表达
大脑和肌肉 ARNT 样蛋白 1 (BMAL1) 和周期昼夜蛋白同位素 2 (PER2) 是人类昼夜时钟的核心组成部分，它们形成反循环以调控基因表达。口腔粘膜中减弱的 BMAL1/PER2 节律表明外周时钟较弱或失调。症状严重程度与 PER2 节律性降低相关联，这将分子时钟强度与临床表型联系起来。这些数据共同支持一个模型：患有 ADHD 的个体经常经历内分泌信号（褪黑素/皮质醇）的偏移，并通过时钟基因节律表达的丧失导致分子层面的干扰。
临床干预：ADHD 的时间治疗
补充褪黑素
在一项针对患有 ADHD 的成年人的随机试验中，每晚服用 0.5 毫克褪黑素使 DLMO 提前 88 分钟，ADHD 症状减少 14%。在一项针对 101 名未服药、患有 ADHD 和慢性睡眠失眠儿童的随机安慰剂对照试验中，每晚服用 3-6 毫克褪黑素持续 4 周，使 DLMO 提前 44 分钟，而对照组则延迟了 13 分钟。与对照组相比，褪黑素组的总睡眠时间显著增加了 20 分钟。然而，在这 4 周内，认知表现或行为问题没有发生变化。在该队列的长期随访研究中，65% 的参与者继续每天服用褪黑素；在 92% 的儿童中，停药导致睡眠相位再次延迟。参与者在行为（71%）和情绪（61%）方面报告了积极改善。总体而言，这些发现表明褪黑素能有效推进 ADHD 患者的昼夜相位；但仍需进一步试验以确定相对于 DLMO 的最佳剂量和时间，睡眠/相位增益转化为核心症状改善所需的持续时间，以及响应的表型。
明亮光疗法
在健康人群中开展的研究表明，强光照射能够显著提前 DLMO。一项研究显示，为期一周的自然光暗周期可使健康成年人的 DLMO 提前约 2.6 小时。新兴研究指出，早晨接受强光照射有助于稳定 ADHD 患者的睡眠和昼夜节律。对于患有 ADHD 且存在睡眠时相延迟的成年人，将强光疗法与褪黑素联合使用可实现最大的相位提前（约 2 小时）。在另一项试点试验中，持续两周、使用 10,000 lux 灯具进行的晨间强光疗法使 ADHD 成年人的 DLMO 提前了 31 分钟，睡眠中点时间提前了 57 分钟。ADHD 评定量表及其多动-冲动子评分与 DLMO 及睡眠中点时间的相位提前之间存在显著的交互作用。
一项为期 3 周的干预研究考察了在秋冬期间对 ADHD 成年人进行明亮光疗法的作用。结果显示，在主观和客观的 ADHD 指数中，昼夜偏好的相位前移是最强的独立预测指标。特别是在冬季，这些发现尤为重要，因为 ADHD 症状与季节性抑郁症症状之间存在强烈的关系。一项分析表明，昼夜干扰显著介导了 ADHD 和季节性抑郁症状之间的关系。在临床群体中，ADHD 成年人中季节性情绪障碍的总发病率为 27%，女性风险最高。虽然需要更多试验，但明亮光疗可能在冬季对 ADHD 患者更为有效。
行为干预
在一项针对 244 名 ADHD 儿童的随机试验中，行为睡眠干预（每两周两次，由心理学家或儿科医生提供策略，并进行后续电话跟进）在干预后 6 个月显著改善了 ADHD 症状的严重程度、睡眠质量、生活质量、行为和功能。
虽然在 ADHD 患者中没有明确研究，但运动是帮助改善昼夜偏差的另一种辅助工具。无论是早上还是晚上的运动似乎都会促进晚期时型患者的 DLMO 提前，这表明在一天中的任何时间进行运动可能对倾向于晚期时型的 ADHD 患者有用。
一种多模式的行为治疗方法在一组“夜猫子”中显示出显著的益处，这也可能转化为 ADHD 患者。研究人员随机分配了一组 22 名健康的晚期时刻型个体进行行为干预，旨在推进他们的昼夜节律。一般原则包括：比平时早 2 到 3 小时起床，每天在同一时间起床，最大限度地暴露在早晨的光线中，减少晚上的光线暴露，避免晚餐过晚，在 15:00 后避免咖啡因，早上运动，下午晚些时候避免小睡。在短短 3 周内，干预组的 DLMO 转移了约 2 小时，觉醒时间提前了 1.9 小时，皮质醇峰值提前了 2.2 小时。此外，主观抑郁症得分在干预组下降了约 58%，压力得分下降了约 40%。认知表现和身体表现也得到改善。总体而言，这可能是一个有效的、低成本的策略，为 ADHD 患者提供有结构的指导，尽管在这个人群中需要进行特定的试验。
结论
累积证据表明，昼夜节律功能障碍在很大比例的 ADHD 患者中非常普遍且具有临床意义，尽管并非普遍存在，且其与 ADHD 症状的相互作用似乎复杂且双向。生物标志物在研究中的一致性（相位延迟、改变的褪黑素和皮质醇节律、扰乱时钟基因表达），以及生物标志物在改善睡眠和核心 ADHD 症状方面的有效性，支持这样一个模型：生物标志物可能在 ADHD 病理生理学中发挥重要作用，尽管目前缺乏关于生物标志物缓解 ADHD 的直接证据。
这些证据要求重新考虑目前的评估和治疗模式。在 ADHD 评估中实施常规的昼夜表型筛查，加上基于证据的时间治疗干预措施，代表了改善结果的务实方法。虽然不建议将 ADHD 重新归类为纯粹的昼夜障碍，但证据支持对普遍的昼夜现象型予以认可，当存在时，可能受益于与标准 ADHD 治疗一起的有针对性的长期治疗干预。
安全性、可访问性以及与现有治疗方法的协同作用使得昼夜干预成为 ADHD 治疗的有吸引力的补充。随着该领域向精准医学发展，昼夜表型可能对治疗选择和优化至关重要。需要进一步的研究，以充分阐明昼夜干扰与 ADHD 症状之间的双向关系，确定治疗选择的生物标志物，并建立最佳的长期管理策略。
