从被拒稿到监管转向：器官芯片技术的十年沉浮
十七年前，哈佛大学威斯生物工程研究所的细胞生物学家唐纳德·英格伯（Donald Ingber）团队向《科学》杂志提交了一篇关于“人工肺”模型的论文。该模型体积小于USB卡，由含有狭窄通道的透明聚合物板制成，通过抽取空气使装置内的空洞腔室节奏性膨胀和收缩。
与以往使用静态肺组织培养的模型不同，这种动态仿真系统在与炎症蛋白、细菌及模拟超细颗粒效应的纳米粒子接触时，表现出更接近活体肺的反应，证实了机械运动对组织吸收物质的影响。然而，《科学》杂志编辑当时拒绝了这篇论文，并建议团队在小鼠身上进行对比测试以验证有效性。尽管这一要求旨在建立新模型与传统动物实验之间的关联，但也折射出动物模型在生物医学研究中的默认地位。英格伯团队随后完成了小鼠实验，并于2010年重新提交论文得以发表。截至目前，该论文已被引用近5,400次。
如今，替代动物试验的技术——统称为NAM（新方法、新的替代方法或非动物方法）——正面临类似的验证困境，但方向发生了逆转。德国生物技术公司TissUse的高管兼转化毒理学研究员Ilka Maschmeyer透露，近期一家制药公司在申请新药临床试验许可时被美国食品药品监督管理局（FDA）拒绝。原因并非缺乏动物数据，而是FDA要求提供来自器官芯片或其他类似替代品的数据。Maschmeyer指出：“标准已经完成了循环。”
技术突破与监管里程碑
NAM技术已远超传统的组织培养范畴。研究人员开发了更紧密模仿人体器官结构、组成和功能的系统，包括脑、心脏、肝脏甚至胎盘芯片。目前已有技术将10个这样的器官连接在一起，形成多器官系统。这些硬件系统辅以计算模拟和人工智能工具，用于分析数据并指导后续实验。
尽管部分制药公司已开始在内部使用NAM，但监管体系仍是主要障碍。2022年底通过的《FDA现代化法案2.0》是一个关键转折点，它明确授权在新药进入人体试验前的临床前研究中使用NAM，不再强制要求动物试验。Maschmeyer称这是她未曾预料到的历史性时刻。
随后，监管机构动作频频：
- 2025年，FDA承诺将动物研究作为药物安全测试的例外而非规范。
- 2026年9月，FDA发布规则草案，拟在药物开发法规中用“非临床试验”取代“动物试验”，允许在适当情况下使用验证过的人体细胞系统、器官芯片和计算机模型。
- 同年，美国国立卫生研究院（NIH）宣布，申请动物模型研究资助的研究人员必须纳入非动物研究内容。
- 欧盟委员会、英国以及经合组织（OECD）也相继发布了逐步取消动物试验或更新相关指导方针的计划。
TissUse的客户群体正在发生变化。Maschmeyer观察到，过去一年中，越来越多原本依赖动物模型的研究人员开始被迫添加体外模型以满足新规。英格伯将此趋势称为“改变游戏规则”。
验证之难：从实验室原型到商业标准
监管机构的许可只是第一步，真正的挑战在于NAM的验证与标准化。约翰·霍普金斯大学动物试验替代中心毒理学家托马斯·哈顿（Thomas Hartung）指出：“这个过渡过程比你想象的要复杂得多……更多的是关于变革管理而不是技术。”
验证意味着确保实验方法和设备在全球范围内具有可靠性和一致性。例如，即使是在器官芯片中用作组织支架的水凝胶发生微小变化，也可能导致截然不同的生长模式。因此，NAM必须成为符合精确性能标准的商业化产品，而非仅能在特定实验室运行的原型。
工作流程和指标的统一同样至关重要。以血管化肿瘤芯片为例，不同研究小组描述血管功能和几何形状的标准各异，阻碍了平台的广泛采用。英格伯创立的公司Emulate虽然提供了芯片使用指令，但在干细胞培养等细节上仍需大量技术支持。
此外，证明NAM的临床益处是核心难题。一项针对Emulate肝芯片系统的研究显示，该系统能正确标记约7/8的安全通过动物试验的药物。牛津大学与詹森制药公司的研究则表明，基于人类心脏细胞的计算模拟预测危险心律失常化合物的准确率高达89%。
然而，此类验证研究成本高昂且耗时。上述模拟器研究需要870个芯片以及相当于16名全职员工工作16周的劳动力。Safer Medicines Trust创始人凯西·阿奇博尔德（Casey Archibald）警告，如果每个商业NAM及其应用场景都需要如此规模的验证，小公司将无力承担。
为加速进程，专家建议加强学术与产业界的合作，并推动数据共享。FDA呼吁开放药物毒性数据库，哈顿则建议在进行新动物实验的同时并行开展NAM测试，以生成直接的对比数据。
文化惯性：为何改变如此缓慢？
即便技术成熟且法规支持，科学文化的惯性依然强大。回顾历史，单细胞激活试验（利用人类血细胞预测免疫反应）早在20世纪90年代中期就已开发并验证，足以取代涉及兔子直肠温度监测的热原试验。但直到2010年，欧洲药典才正式接受前者作为替代品，全球范围内后者仍被广泛使用。
动物实验替代中心的兽医科学家Kathrin Herrmann指出：“正式的要求可能会消失，但非正式的期望依然存在。”监管机构、资助审查人员、同行评审专家及期刊编辑往往仍倾向于看到动物数据，且对NAM不熟悉。
Herrmann正在监督的一项调查显示，研究人员普遍担忧仅包含NAM的提案会被视为高风险，导致他们增加动物实验以获取信誉；同时，访问NAM基础设施受限，且离开传统动物模型可能危及职业发展轨迹。
对于许多资深科学家而言，身份认同与专业技能均建立在动物模型之上。一位长期使用老鼠的毒理学家可能对陌生的聚合物块和干细胞感到不安；而以动物模型为基础的学术科学家若转向NAM，其团队成员的专业知识可能失效，甚至面临失业风险。英格伯表示理解这种阻力：“我明白为什么人们很难接受它。”
教育与未来展望
克服文化惯性需要教育和培训。NIH和FDA已向感兴趣的研究人员提供资源。Herrmann组织了网络研讨会促进交流与评估；哈顿在Coursera上的课程已有约12,000名学生参与。斯坦福大学心血管研究所主任约瑟夫·吴（Joseph Wu，Greenstone Biosciences联合创始人）认为，新一代实习生将进入工业界并取代老一代研究者。
吴利用其职位推广NAM，并说服公司董事会免费向学术研究人员分享Greenstone大量的干细胞谱。“我真的相信人们应该了解这个平台是如何工作的，”他说，“总之，我们只是想让科学进步。”
早期药物开发和监管测试约占实验动物使用的30%，其余用于基础生物研究。虽然取代后者更为复杂，但NAM在炎症性肠病、早产和治疗病毒感染等领域已展现出洞察力。英格伯视毒理学中NAM的采用为“灯塔功能”，它将指导其他研究领域的变革。
随着监管大门的敞开和技术验证的推进，科学界正处于一个关键的转型期。正如马斯（Christian Maass，ESQlabs计算生物学家）所言，虽然数字双胞胎和器官芯片系统前景广阔，但彻底超越动物模型的证据时刻尚未完全到来。
