香港中文大学细胞生物学家何兰·唐（Ho Lam Tang）及其团队在寻找能毒杀癌细胞的化合物时，遭遇了一个棘手的谜题：他们观察到细胞死亡，但无法确定具体的死亡机制。经过研究，团队发现这些细胞的内部 pH 值异常升高，最终因碱性环境而死亡。这一现象被命名为“1化1”，它不仅拓展了科学界对细胞死亡方式的认知，也揭示了 pH 值在调控细胞命运中的关键作用。
何兰·唐的经历并非孤例。自 1999 年以来，科学家已描述了约 20 种新型细胞死亡方式，仅在 2025 年就定义了至少四种新类型。这标志着对细胞死亡认知的重大转变。过去，学界普遍认为细胞死亡主要有两种形式：一种是意外发生的坏死（Necrosis），如物理破坏导致的细胞崩解；另一种是高度规范、程序化的凋亡（Apoptosis），即细胞释放膜泡供免疫系统清除。长期以来，由于实验难度极大——正如斯坦福大学细胞生物学家斯科特·迪克森所言：“如果细胞死亡实验成功，材料就会消失”——这两种传统观点占据主导地位。
随着基因编辑、高分辨率成像及组学技术等现代工具的应用，研究人员发现了更多样化的死亡途径，包括炎症性坏死、免疫激活性的焦亡（Pyroptosis）、爆炸性的胞吐亡（Eryptosis）以及铁诱导的铁死亡（Ferroptosis）。今年春天，科学家还描述了线虫中一种名为“破裂”的新情况。此外，研究还表明，细胞可能拥有延迟死亡甚至从边缘状态复活的机制。
细胞死亡的生物学意义
明确细胞死亡的方式至关重要。死亡细胞释放的信号和物质会影响邻近细胞，塑造组织结构与功能，并调节免疫反应。例如，被病原体感染的细胞通过自杀来阻止病毒或细菌复制，但若在死亡过程中泄露内容物，则可能招募免疫细胞对抗更广泛的感染。上海嘉通大学医学院生物化学家清钟指出，了解细胞如何死亡或不死亡，对于理解发育、新陈代谢和免疫机制具有深远影响。
每天，人体内数十亿细胞会经历各种形式的死亡：枯萎、硬化或爆炸。生物体内所有细胞都必须精确知晓何时、何地以及如何死亡。过多的铜离子（2022年报道）或过量的其他因素（2025年报道）可导致不同形态的细胞死亡，揭示了细胞生存的局限性。
正常的生理过程依赖于特定的自杀模式。在人类胚胎发育中，指间蹼状组织的细胞通过凋亡消失，形成手指；肠道上皮细胞寿命有限，定期更新以维持屏障功能；皮肤细胞则通过角化死亡，形成身体最外层的保护屏障。德国法兰克福马克斯普朗克生物物理研究所的生物物理学家 Ana García-Sáez 推测，感染可能是驱动多种死亡方式进化的主要力量。一些病毒能抑制特定死亡通路以维持宿主细胞存活，若细胞能切换至另一种杀死程序（如坏死性凋亡或铁死亡），仍可有效遏制病毒扩散。“这就像是一场与病原体的军备竞赛，”García-Sáez 说道。
死亡的可逆性与“复活”机制
最新研究发现，细胞并不总是直接从触发器走向不可逆的死亡。它们可能在临界状态停留一段时间，甚至实现自我修复。
以肠上皮细胞为例，死亡细胞通常需要从肠道内膜脱落，这一过程需要时间。北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的免疫学家爱德华·米亚奥（Edward Miao）与其当时的博士后 Kengo Nozaki（现为查尔斯顿南卡罗来纳医学大学免疫学家）在 2022 年的论文中指出，一种专门的酶有助于细胞在完成自身处置前维持生存。他们使用缺乏 Gasdermin E（文中简称为酶-7/GSDME相关描述，原文提及缺少细胞死亡的酶-7，此处依原文逻辑保留其功能描述）的小鼠感染沙门氏菌，发现若无该酶，感染的上皮细胞虽开始死亡却滞留于肠道内，而非正常排出。Nozaki 和 Miao 进一步发现，该酶通常参与激活肠道损伤后的修复过程。
2023 年，两人在综述中提出，许多细胞在“到期”前有类似“待办清单”的任务需完成。例如，感染细菌的巨噬细胞可通过焦亡牺牲自己，但在死亡瞬间释放应急信号并利用细胞膜捕捉病原体。中性粒细胞在遇到细菌时，会解开 DNA、溶解核膜并发生爆炸，释放出由遗传物质构成的网络以诱捕入侵者。瑞士洛桑大学免疫学家 Petr Broz 评价这一机制为“非常酷的想法”。
更为惊人的发现是关于细胞死亡的偶发性可逆。何兰·唐与其妹妹、霍普金斯大学实验室博士后 Ho Man Tang 在 2007 年研究凋亡时注意到，培养皿中残留的微小皱缩细胞在移除致死毒素后竟恢复了活力。这种现象被称为“anastasis”（希腊语意为“复活”）。尽管这一发现挑战了“一旦凋亡启动便不可逆转”的传统教条，且在投稿初期遭到 11 个期刊拒稿，但最终凭借一段展示细胞复苏的视频，于 2012 年在《Molecular Biology of Cell》上发表。研究人员推测，在其他类型的细胞死亡中也可能存在类似的逆转窗口。
Broz 和 García-Sáez 均推测，细胞死亡的不可逆点比想象中来得更晚。目前认为，只有当线粒体边界被不可挽回地破坏，导致新陈代谢彻底终止时，细胞才真正进入死亡状态。在此之前，细胞或许仍有退出的余地。
