2026年11月11日，Google DeepMind 发布 AlphaGenome 2。这是一款新一代 DNA 序列模型，旨在预测遗传变异如何影响数百种人类细胞类型。该模型结合了单细胞生物学与人类遗传学数据，通过重新设计架构，实现了从广泛组织平均值到特定细胞类型及状态的精细化预测。
从组织平均到细胞特异性：AlphaGenome 2 的架构演进
去年推出的初代 AlphaGenome 及其扩展平台 AlphaGenome Atlas，主要聚焦于预测 DNA 变异在广泛组织中的分子活动影响，覆盖了人类基因组中约 900 亿个可能的单字变化。然而，这种基于平行预测的方法虽然有效，但导致模型容量分散，难以捕捉密切相关的细胞类型之间的细微差异。
AlphaGenome 2 从根本上重构了模型对细胞类型的处理方式。它不再采用平行预测模式，而是作为一个条件模型运行，每次针对一个特定的生物条件（定义为组织、细胞类型或状态）进行 DNA 效应预测。除了处理数百万字母长度的 DNA 序列外，模型在结构的每个阶段都将目标生物条件作为输入，从而能够学习相同 DNA 在不同细胞类型中的差异化读取机制。
这种条件化设计还支持跨模式归算，使模型能够预测缺失的实验数据。例如，若科学家仅输入单细胞基因活动测量值，AlphaGenome 2 可推断未测量的特性如染色体可访问性。这有助于研究人员规划后续实验方向。
训练数据方面，AlphaGenome 2 使用了来自人类和小鼠样本的大规模单细胞数据，涵盖 68 个组织中的 1 亿个单个细胞样本。相比前代模型，其发现的基因表达变异数量几乎翻倍。目前，该模型可通过 AlphaGenome API 用于非商业研究，并通过私人预览向商业研究开放。
性能提升：细胞类型特异性与变异召回率
AlphaGenome 2 在预测特定细胞中的基因调节方面表现显著，特别是在确定疾病相关变异上取得了突破：
- 细胞类型特异性改善：即使在训练数据之外的基因组区域，AlphaGenome 2 也能解释基因表达如何在同一组织内的不同细胞类型间存在差异，例如追踪人类血液干细胞成熟为红细胞和免疫系时的持续变化。
- 变异效应预测增强：在包含 28 种主要免疫细胞类型的大型单细胞地图 TenK10K 数据集上，AlphaGenome 2 可靠地识别出因果变异的比例达到 30%，定向基因影响比例为 43%；相比之下，经过微调的原始 AlphaGenome 及其他专用工具分别为 16% 和 23%。这一精度的提升有助于发现此前被忽视的候选变异。
- 疾病关联验证：近期一项里程碑研究表明，远程调节开关中的一种变异通过在肠道免疫细胞（巨噬细胞）中过度激活 ETS2 基因来驱动炎症性肠病（IBD）。AlphaGenome 2 通过计算重现了这一发现，准确挑出了因果变异，并显示其在肠道巨噬细胞中选择性地增强了 ETS2 基因，而其他细胞类型和基因基本不受影响。
零样本推理：分析新细胞类型与状态无需重新训练
AlphaGenome 2 具备将知识推广至全新单细胞实验的能力，无需重新训练。科学家可上传几十个细胞的单细胞 RNA 序列基因活动快照，将其压缩成细胞状态表示，随后利用该状态对模型的未见情况进行条件化预测。结果显示，AlphaGenome 2 的性能可匹配甚至超越直接在这些数据集上训练或微调的模型。
这一特性使其能够预测由疾病或疫苗接种引起的新型细胞状态下的变异效应和基因调节。例如，在处理 COVID-19 mRNA 疫苗研究中未见的单细胞数据时，AlphaGenome 2 成功区分了疫苗激活的免疫 T 细胞与静止细胞。模型还揭示，当细胞处于激活状态时，与严重 COVID-19 相关的变体会更强烈地扰乱基因活动，而这种效应在未激活细胞中会被遗漏。
连接人类遗传学与单细胞生物学
为了帮助研究人员在不进行大规模计算的情况下建立全基因组关联研究（GWAS）信号与人体单细胞图谱之间的联系，DeepMind 预先计算了 AlphaGenome 2 对数百个人类细胞和组织疾病的特征相关变异的预测结果，解决了两大挑战：
- 绘制真实人类细胞中的增强子-基因链接：许多疾病相关变异位于称为增强子的遥远调节开关中，由于实验室 CRISPR 筛选多使用稳定培养的细胞系，科学家往往缺乏人体特定细胞的连接图。AlphaGenome 2 将增强子基因映射扩展到主要的人类细胞类型（如支持神经元的大脑星形胶质细胞），帮助研究人员将调控变异与疾病发生特定细胞中的目标基因联系起来。
- 确定 GWAS 因果变异及其作用细胞：跨越身高、2型糖尿病等复杂特征，AlphaGenome 2 的预计算变异得分有助于确定最有可能涉及的特定变异和细胞类型。当模型置信度较高时，它能准确预测变异是否会使基因活动上升或下降，这是理解基因致病机制的关键线索。
让阿尔法基因组 2 令人兴奋的是它如何直接适应新的单细胞数据而无需重新训练。
人类遗传学是药物发现中最强大的工具之一。但很难从一个关联信号转变为药物计划所需要的东西。DNA 序列预测模型是帮助弥合这一差距的重要工具，而 AlphaGenome 2 代表了该领域令人印象深刻的进步。我们期待将其纳入我们的 Mystra 平台。
可用性与未来展望
随着科学家在单细胞层面绘制更多人体图像，人工智能模型将持续进化。Google DeepMind 正与 Wellcome Sanger 研究所等机构合作，致力于分析更广泛的人类细胞类型、发育谱系及受扰乱的细胞状态。
目前，AlphaGenome 2 及交互式 Colab 教程可通过 AlphaGenome API 获取，供非商业研究使用；商业研究则可通过私人预览接入。不久后，AlphaGenome 2 技能将在 Google Antigravity 中发布，结合 Gemini 4 等科学工具使用。
需要注意的是，AlphaGenome 和 AlphaGenome 2 仅供研究使用，未经临床或诊断目的验证或批准。
