一项基于表观遗传编辑的新疗法为慢性乙型肝炎（HBV）的治疗带来了突破性进展。该研究由美国马萨诸塞州波士顿的生物技术公司 nChroma Bio 与意大利米兰圣拉斐尔基因治疗研究所的科学家合作完成，相关成果已于 9 月 21 日发表在《自然·生物医学工程》杂志上。
乙型肝炎病毒可能导致肝脏的急性和慢性感染。目前临床常用的抗病毒药物往往难以彻底清除体内的病毒。虽然基因编辑技术曾被探索用于此领域，但在 HBV 治疗中可能增加癌症风险。因此，研究人员转向了表观遗传编辑策略，即通过修改 DNA 上的化学标记来调控基因的开关状态，而非直接切割 DNA 序列。
针对隐藏副本的创新机制
HBV 之所以难以根治，部分原因在于其能够制造自由活动的微型染色体，长期隐藏在肝细胞内，从而逃避免疫系统。法国里昂大学病毒学家 Fabien Zoulim 指出，这种病毒 DNA 的扭曲形式构成了“病毒的基因组档案”。据其介绍，在接受至少 10 年 HBV 治疗的患者中，仅有不到 10% 的人能安全停药而不面临复发风险。
此外，HBV 还可能将其基因组片段整合到宿主 DNA 中，产生改变免疫反应的蛋白质。这种整合会导致肝细胞发生分子变化，进而诱发癌症。
nChroma Bio 开发的名为 CRMA-1001 的疗法采用了一种缺乏正常酶切活性的 CRISPR Cas9 变体。该疗法配备特定的 RNA 链，引导酶精准定位至 HBV 基因组靶点。通过脂质纳米粒子封装，CRMA-1001 利用甲基化标记使游离及整合状态的 HBV DNA 保持沉默。
实验结果与临床应用前景
在人肝细胞和小鼠模型实验中，该技术取得了令人鼓舞的结果。在动物子实验中，治疗仅产生了微小且暂时的副作用。美国密苏里州圣路易斯大学的分子病毒学家约翰·塔维斯评价称，单次注射产生的疗效“非常令人印象深刻”，并表示“这真的是我们需要去的方向”。
这项研究的共同作者、nChroma Bio 联合创始人 Angelo Lombardo 表示，启动人类临床试验是“一个巨大的步骤”，也是团队多年工作的成果。Lombardo 同时也是意大利米兰圣拉斐尔基因治疗研究所的分子生物学家，但他未在公司担任正式职务。
目前，nChroma Bio 已在香港和新西兰启动多剂量治疗的临床试验。首位参与者于 1 月份通过静脉输液接受了治疗。对于 Nature 提出的置评请求，nChroma Bio 方面予以拒绝。
