食欲素药物获批，或成下一个重磅疗法
今年8月，美国监管机构批准了一款用于治疗发作性睡病（Narcolepsy）的新药。这一进展引发了研究人员的广泛关注，他们预测该药物所属的化合物类别——食欲素（Orexin/Hypocretin）激动剂，其应用潜力可能远超睡眠障碍领域。
武田制药（Takeda）研发总裁 Andrew Plump 表示：“糖尿病只是 GLP-1 药物冰山的一角，我相信同样的故事也会发生在食欲素上。现在的目标是深入科学层面，探索其表面之下的机制。”
这种兴奋源于过去几十年对大脑中食欲素的研究。作为一种神经肽，食欲素在调节新陈代谢、情绪、食欲和记忆方面发挥着关键作用。目前，科学家正竞相将临床发现转化为实际应用，探索使用食欲素激动剂治疗注意力缺陷多动症（ADHD）及其他与注意力和警觉性失调相关的疾病。
斯坦福大学精神病学家 Luis de Lecea 是首位发现食欲素的人。他认为，开发一种能帮助患者的药物具有极高的回报价值。
双重发现：从下丘脑到基因突变
20世纪90年代中期，de Lecea 在加州圣地亚哥的斯克里普斯研究所建立了新实验室，专注于研究位于大脑深处的杏仁大小区域——下丘脑。他的团队创建了下丘脑特异性信使 RNA 列表，并从中筛选出一对神经肽，命名为 hypocretin 1 和 2。
几乎在同一时间，德克萨斯州的研究人员也在小鼠体内分离出了相应的分子。当时在 Masashi Yanagisawa 实验室工作的神经科学家 Takeshi Sakurai 指出，研究人员怀疑这些分子能调节动物食欲（“Orexin”一词源自希腊语 orexis，意为食欲）。Sakurai 现在任职于日本筑波大学。
研究发现，这些动物有时会突然倒地，这种行为与人类1型发作性睡病的特征惊人相似：即突然且暂时的肌肉控制丧失。进一步研究表明，食欲素不仅负责唤醒机体，还维持清醒状态的稳定性。
与此同时，加州的研究人员取得了更多突破。斯坦福大学睡眠医学专家 Emmanuel Mignot 及其同事首次发现了编码食欲素受体2的基因突变。洛杉矶加利福尼亚大学的神经科学家 Jerome Siegel 及其团队在对1型发作性睡病患者的一项研究中证实了这一点。
尽管产生食欲素的神经元在下丘脑数十万个细胞中仅占约7万个，但它们似乎至关重要。Siegel 表示：“一旦这些神经元消失，大脑就无法找到替代解决方案。”
从知识到药物：Orzaxful 的诞生
Sakurai 和他的团队意识到这种疗法的潜力后，制药公司也迅速跟进。武田制药的首项调查始于2000年代末，作为一个探索性项目，旨在寻找能与食欲素受体结合并恢复正常睡眠-觉醒周期的分子。
Plump 回忆道，当技术人员扫描武田的化合物库以寻找符合标准的分子时，继续推进该项目存在风险。“我认为没有一个理智的化学家会仅凭单一结果启动药物发现计划。”尽管如此，武田的研究人员仍尝试了这种分子，并在动物实验中表现良好。
2017年，该公司首次对人体进行试验。技术人员将一位朋友带到研究中心，她立即联系 Plump，表示药物似乎对她有效。Plump 称：“他只要和她说话就知道了。”
这款名为 Orzaxful 的药物已在三个国家获得批准，它建立在 TAK-925 和其他早期候选产品的基础上。与传统疗法相比，Orzaxful 显著改善了疗效，而旧疗法往往仅掩盖症状并带来严重副作用。
负责武田晚期临床试验的 Mignot 表示，患者报告称“服用这种药物后，突然真正理解了什么是清醒状态。”
下一个 GLP-1？市场潜力巨大
随着 Orzaxful 的获批，竞争对手正争夺全球发作性睡病市场。分析师预测，到2031年，该市场规模将持续扩大。发作性睡病（包括1型和2型，其中2型不与产生食欲素的神经元死亡直接相关）影响全球约300万人，估计还有更多病例未被报告或被误诊。
